Investigación trabajó con modelo de ratones genéticamente modificados y ahora esperan efectuar estudios clínicos.

El científico costarricense de 43 años e investigador de la Facultad de Microbiología de la Universidad de Costa Rica (UCR) , Javier Mora Rodríguez, forma parte de un equipo de investigación internacional que encontró cómo una molécula podría ser capaz de frenar el cáncer de mama.

Se trata de la neutralización de la interleucina-38 (IL-38), un componente con la habilidad de regular el sistema inmune.

El equipo de investigación descubrió que, al inactivar esta molécula, se puede estimular el sistema inmunológico y despertar un tipo específico de células T, lo cual mejoraría la respuesta inmunitaria contra los tumores y aumentaría la efectividad de la quimioterapia.

La propuesta se dio a conocer este 2024 y ya se encuentra publicada en la revista científica internacional Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

En información proporcionada por la UCR, Mora comentó que actualmente un grupo significativo de pacientes no reacciona a la inmunoterapia actual.

Decidimos explorar vías adicionales que puedan influir en la respuesta inmunitaria antitumoral y mejorar la eficacia futura de los tratamientos inmunoterapéuticos existentes”.

El estudio tardó cerca de siete años y se aplicaron 17 métodos de análisis para llegar a los alentadores resultados. Desde el 2011, sin embargo, este grupo de investigación, conformado por un total de diez científicos de Alemania, España y Costa Rica, había iniciado sus estudios en este campo con la participación del costarricense.

Andreas Weigert, de la Facultad de Medicina de la Universidad Goethe, Frankfurt, Alemania, indicó que partieron de la hipótesis de que las células cancerosas que mueren en el microambiente tumoral producen mediadores que debilitan la respuesta inmunitaria contra el tumor.

El investigador alemán, detalló que el costarricense Mora Rodríguez  identificó a la IL-38 como uno de estos factores.

También hizo la observación de que los ratones deficientes en IL-38, desarrollan tumores en el modelo de cáncer de mama que utilizamos, en comparación con los ratones de tipo salvaje. Además, caracterizó la respuesta inmunitaria subyacente. Por lo tanto, su investigación desencadenó todo el proyecto”.

¿Cómo empezó todo?

Pese a conocerse sobre la existencia de una pequeña molécula conocida como la interleucina-38 (IL-38) desde tiempo atrás, no se tenía certeza de su función y su mecanismo de acción, pero el costarricense cambió esto.

Las investigaciones iniciales realizadas por Mora Rodríguez permitieron identificar cómo, en óptimas condiciones, la interleucina-38 ayudaba a mantener el equilibrio en el cuerpo. Esto se debe a que la molécula evita que las respuestas inflamatorias se descontrolen.

El equipo de investigación descubrió que lainterleucina-38, cuya misión es ayudar al cuerpo en los procesos inflamatorios para que no se salgan de control, más bien podría estar actuando a favor del cáncer.

Tanto el costarricense como los investigadores internacionales pensaban que, ante un cáncer, el sistema inmune se encuentra afectado y no funciona adecuadamente.

En este escenario, la IL-38 podría ser la gran responsable de estar apagando las alarmas del sistema inmunológico. Es decir, de alguna manera, le estaba permitiendo a los tumores crecer sin ser molestados.

Si la hipótesis era cierta, lo que se debía hacer era bloquear la acción de la IL-38, lo que permitiría liberar las defensas del cuerpo y darles la oportunidad de atacar al cáncer de manera más efectiva.

El equipo de investigación decidió probar su creencia en uno de los cánceres más difíciles de tratar: el cáncer de mama.

El costarricense mencionó que esta elección se dio por la alta incidencia, gran mortalidad y por ser muy difícil de tratar, especialmente, el cáncer de mama metástasico y el triple negativo.

Este tipo de cáncer no responde bien a las inmunoterapias; de hecho, se considera poco inmunogénico. Por eso, es necesario buscar nuevas estrategias para reactivar esa respuesta inmunológica que ataque al tumor”.

El costarricense Javier Mora Rodríguez tiene 43 años y es investigador de la Facultad de Microbiología de la Universidad de Costa Rica (UCR). Fotografía: Laura Rodríguez Rodríguez.

Con esta base, el equipo trabajó con un modelo de ratones genéticamente modificados para desarrollar tumores similares a los que se ven en seres humanos.

Luego de los primeros resultado, encontraron que al bloquear la IL-38 se ralentizó el crecimiento de los tumores en los ratones y también activó una respuesta inmunitaria inesperada.

En la publicación detallaron que las células T γδ (gamma-delta), que son conocidas por su habilidad para reconocer las células cancerosas, comenzaron a aparecer en grandes cantidades alrededor del tumor. Estas células, que normalmente no se ven en muchos cánceres, parecían estar tomando un papel protagonista en la batalla. Y no solo eso. La presencia de estas atrajo a otro grupo de células importantes del sistema inmunológico: las células dendríticas convencionales (cDC1), fundamentales para activar las células los soldados más letales del sistema inmunitario, conocidas como CD8+T.

“Para investigar si el bloqueo de la IL-38 limita el crecimiento tumoral, generamos un anticuerpo neutralizante de IL-38. Al usar este anticuerpo en un contexto terapéutico en ratones, notamos un marcado retraso en el desarrollo tumoral. Esto también estuvo acompañado por un aumento en la abundancia de células T CD8+, cuya principal función es destruir a las células infectadas, igual que las células T γδ, que son más especializadas, pero brindan una respuesta de ataque más rápida”, se indica en el artículo científico.

Al neutralizar la IL-38, las células T γδ (gama delta), que hasta ahora habían sido un ejército silencioso,  reclutaron otras células inmunitarias a fin de frenar el desarrollo tumoral. Tras esto, las células CD8+T, que son las encargadas de eliminar directamente las células tumorales, llegaron mejor preparadas para defender el organismo.

Mora Rodríguez compartió que los tumores del cáncer de mama al ser inmunogénicos en muchas ocasiones, no están normalmente infiltrados por estos linfocitos T CD8+, que son los encargados de eliminar las células tumorales.

Al no estar infiltrados, esto hace que el tumor pueda crecer y escaparse del sistema inmune. En este caso, nosotros, al bloquear la interloquina IL-38, reactivamos otros linfocitos T, los gama delta, los cuales, al reactivarse, atraían células dendríticas del tipo 1 y también linfocitos T”.

Y continuó:

Al activar a una población específica de linfocitos T, esto hizo que se atrajeran todos los linfocitos T CD8+ que normalmente no están en estos tumores. En nuestro modelo sí logramos tener estas células en los tumores y vimos que eran capaces de atacar a las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores”.

En muchos pacientes con cáncer, los tumores son capaces de "esconderse" del sistema inmunitario, lo que los hace resistentes a la quimioterapia y a los tratamientos inmunoterapéuticos actuales. Ahora, con la neutralización de la IL-38, fue como si el cáncer dejara de tener ese camuflaje.

No se quedaron ahí

A medida que avanzaban en sus experimentos, los investigadores combinaron este bloqueo de IL-38 con la quimioterapia. Los resultados preliminares fueron muy positivos.

Los ratones que recibieron tanto el tratamiento inmunológico como la quimioterapia, mostraron una reducción aún mayor en el tamaño de los tumores.

Weigert destacó que la quimioterapia induce la muerte de las células tumorales (y las células tumorales moribundas liberan más IL-38), por lo que pensamos que esta modalidad sensibilizaría a los tumores al bloqueo de IL-38, lo que resultó ser cierto.

Estos resultados indican que el bloqueo de IL-38 podría prevenir la supresión inmunitaria asociada con la quimioterapia y, por lo tanto, podría aumentar el éxito del tratamiento”.

Así notaron que al bloquear la IL-38, se activaba el sistema inmunitario y el tumor se hacía más vulnerable a la quimioterapia.

“Dado el potencial inmunoestimulador de neutralizar la IL-38, nos preguntamos si el bloqueo de la IL-38 podría sensibilizar a otras formas de terapia. Al combinar el bloqueo de IL-38 con el tratamiento de doxorrubicina [terapia quimioterapéutica] ---y en una etapa avanzada de cáncer desde que el tumor tenía un tamaño de 1 cm--- observamos que la combinación del bloqueo de IL-38 con doxorrubicina limitó la progresión tumoral, mientras que la quimioterapia sola no lo hizo”, se menciona en el artículo científico.

Asimismo hallaron que, al inhibir la acción de las células T, la reducción del crecimiento tumoral dependiente de IL-38 se revierte. "Esto indica que las células T juegan un papel crucial en el efecto antitumoral observado cuando se bloquea IL-38", señalaron desde la UCR.

Mora Rodríguez argumentó que hicieron una estrategia experimental porque querían demostrar que los linfocitos T están involucrados en todo el proceso.

Como dije antes, los linfocitos T llegaron de manera indirecta. Primero activamos las células T gama delta, estas llamaron a las células dendríticas y estas, posteriormente, llamaron a los linfocitos CD8+T. En esta parte del proyecto nos quedaba por demostrar que el efecto en la reducción del tumor era por los linfocitos CD8+T y lo hicimos con éxito”.

Otro aspecto destacado es que, al interferir con la IL-38, el efecto generado se observó solo en los tumores locales, no en el bazo ni en la sangre, lo que indica que se requería una expansión local (en lugar de sistémica) de las células T. Lo anterior indica que se evitarían efectos adversos sistémicos al dar este tipo de terapias.

Finalmente, se identificó una asociación de IL-38 con una menor supervivencia en el cáncer de mama triple negativo.

Dicho resultado sugiere que en estos subtipos agresivos de cáncer de mama, la expresión de IL-38 podría estar relacionada con un peor pronóstico y una menor tasa de supervivencia, lo que refuerza la posible relevancia de IL-38 como un objetivo terapéutico en estos casos.

Así, "interferir con IL-38 podría ser especialmente prometedor en el cáncer de mama triple negativo (al menos entre los subtipos de cáncer de mama), lo que puede ser una buena noticia ya que los pacientes con cáncer de mama triple negativo actualmente tienen opciones de tratamiento limitadas”, aseveró el Dr. Andreas Weigert.

Científicos eligieron estudiar el cáncer de mama por la alta incidencia, gran mortalidad y por ser muy difícil de tratar, especialmente, el cáncer de mama metástasico y el triple negativo.

¿Sería esto aplicable a los seres humanos?

En particular, el equipo de investigación considera que podría aplicarse en aquellos pacientes con cáncer de mama "frío", un tipo de tumor que suele ser resistente a los tratamientos inmunológicos porque carece de suficientes células inmunitarias que lo ataquen.

Por lo tanto, los nuevos hallazgos podrían abrir una puerta para quienes han agotado todas las opciones.

El científico tico explicó que lo que queda por hacer son nuevas alianzas a fin de efectuar estudios clínicos de este tipo y comprobar si la acción del bloqueo de la interloquina 38 podría funcionar de manera terapéutica. Esto, desde el punto de vista de cáncer de mama.

Existen muchos tipos de tumores que tienen esas mismas características del cáncer de mama, que no responden adecuadamente a las inmunoterapias y, entonces, también es necesario probar si el bloqueo de esta molécula puede ser una opción terapéutica en esos otros tipos de tumores como el glioblastoma multiforme, un tumor cerebral muy maligno y en el cual tampoco funcionan muy bien las inmunoterapias”.